Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos das lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas

• Processo: 12/02270-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2017
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Patricia Chakur Brum ; Roberto Zatz ; Ronaldo de Carvalho Araújo
• Pesquisadores associados: Alvaro Pacheco e Silva Filho ; Andrea Cecilia Dorión Rodas ; Andréa Moro Caricilli Blotta ; Clarice Kazue Fujihara ; Daniela Carlos Sartori ; Denise Maria Avancini Costa Malheiros ; Jean Pierre Schatzmann Peron ; João Santana da Silva ; Lucia da Conceição Andrade ; Maisa Splendore Della Casa ; Marcelo Alves da Silva Mori ; Marco Aurélio Ramirez Vinolo ; Mariane Tami Amano ; Maristella de Almeida Vitta Landgraf ; MILTON ROCHA DE MORAES ; Patricia Chakur Brum ; Patricia Semedo Kuriki ; Rosa Maria Elias ; Rui Curi ; William Tadeu Lara Festuccia
• Auxílio(s) vinculado(s): 12/13134-2 - European congress of immunology, AR.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/05687-5 - Influência da microbiota no papel dos macrófagos durante a lesão renal aguda induzida por cisplatina em zebrafish, BP.MS; 16/02299-1 - Sinalização via AMPK em linfócitos T CD4 e macrófagos na progressão da doença renal crônica experimental, BP.MS; 15/15062-7 - Impacto da via de AMPK na modulação da reposta imune antitumoral por linfócitos T (CD4 e CD8), BP.DR; + mais bolsas vinculadas 15/26620-0 - Ativação e regulação de células B e de vias metabólicas no transplante experimental de órgãos, BP.MS; 15/26682-6 - Avaliação do papel de mTOR no metabolismo energético e ativação de células B durante a inflamação intestinal experimental, BP.DR; 15/21644-9 - Inflamação induzida pela obesidade, alterações da microbiota e seus efeitos no sistema nervoso entérico: estudo num modelo experimental de zebrafish., BP.DR; 14/10910-7 - Sinalização via mTOR em neutrófilos no modelo experimental de inflamação associada à obesidade, BP.DR; 15/18121-4 - Estudo da relação entre a obesidade e a função das células da lâmina própria intestinal no desenvolvimento da resistência à insulina, BP.PD; 14/21005-3 - Regeneração muscular na lesão induzida pelo exercício excêntrico: sinalização via STAT3 na proliferação e diferenciação das células satélites, BP.PD; 14/21192-8 - Projeto: Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos nas lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas, BP.TT; 14/14147-6 - Papel da obesidade em modelo de rejeição de transplante alogênico, BP.IC; 14/07390-1 - Microvesículas derivadas de células estromais mesenquimais como indutoras de tolerância imunológica, BP.DR; 14/09450-1 - Influência da microbiota intestinal residente sob a ativação de subpopulações de células dendríticas no modelo de colite ulcerativa aguda experimental, BP.DR; 14/06992-8 - Mecanismos celulares, moleculares e imunológicos gerados com a ativação de NLRP, BP.PD; 14/02912-0 - Avaliação do efeito protetor de microvesículas derivadas de células-tronco mesenquimais em modelos in vivo e in vitro de lesão renal crônica, BP.IC; 14/06991-1 - Papel patogênico dos mastócitos no desenvolvimento da fibrose túbulo-intersticial na doença renal crônica, BP.PD; 14/05636-3 - Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos das lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas., BP.TT; 13/25327-2 - O papel do microambiente inflamatório na ativação e biologia das células-troncos mesenquimais, BP.PD; 13/25010-9 - Papel da heme oxigenase-1 na modulação da autofagia durante a lesão renal isquêmica, BP.PD; 13/11712-1 - Participação das plaquetas na injúria e no remodelamento após uma lesão renal aguda e crônica experimental., BP.PD; 13/10318-8 - Papel imunobiológico de adipocinas no melanoma murino experimental., BP.PD; 12/23347-3 - Análise do Papel da Adiponectina e da Obesidade na Rejeição de Transplantes Alogênicos., BP.DR; 12/15789-6 - Efeito do exercício físico de resistência nos mecanismos celulares de resposta ao estresse e no processo de autofagia em modelo experimental com doença renal crônica., BP.PD; 12/16794-3 - Influência da microbiota intestinal na participação e no perfil das células NKT num modelo experimental de colite, BP.DR; 12/15205-4 - Papel dos ácidos graxos de cadeia curta na glomeruloesclerose segmentar e focal experimental, BP.DD; 12/10435-1 - A influência da via mtor na modulação de macrófagos e suas consequências na doença renal crônica experimental, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Inflamação Mediadores da inflamação Nefropatias Lesão renal aguda
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doença renal crônica | Inflamação | lesão renal aguda | Mediadores inflamatorios | Progressão de doença renal | Nefrologia

Resumo

Nos últimos anos, vários grupos de pesquisa nacionais e internacionais, incluído o nosso, vêm mostrando de forma consistente o papel da resposta inflamatória em algumas doenças renais. Apesar dos avanços terem sido mais proeminente em modelos animais, os dados gerados indicam fortemente que as lesões renais agudas e crônicas são influenciadas pela resposta imune, considerada estéril, dirigida contra vários compartimentos do néfron. Considerada hoje uma epidemia, as doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhore ou até revertam a progressão da perda de função tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. Especificamente, os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto, elementos da resposta imune inata, tais como ativação de células endoteliais, ação de ciclooxigenases e da bradicinina, quanto, os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+participam como efetores da lesão renal. Vimos também que simultaneamente ao início da resposta inflamatória, o tecido renal é capaz de montar uma resposta citoprotetora que vai desde uma reorganização da expressão de proteínas no retículo endoplasmático à ação da HO-1. Mais recentemente, novas moléculas, hormônios e subtipos celulares foram identificados e mostrados participarem de várias etapas da resposta inflamatória. Com as mudanças de estilo de vida, novos fatores foram acrescentados a lista de co-morbidades das doenças renais, como a obesidade. Juntamente com isso, novos hormônios relacionados à adipogenicidade, alterações de microflora intestinal e moléculas inflamatórias passaram a ter um papel importante na fisiopatogenia da lesão renal. Neste projeto, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a participação da resposta inflamatória nas lesões renais, num contexto atual, levando em conta novas moléculas, subpopulações celulares e moléculas com novas funções, em diferentes modelos de lesão renal aguda e crônica e em modelos de lesão celular "in vitro". Com isso, pretendemos responder a hipótese de trabalho e aos objetivos propostos. Hipótese de trabalho. A resposta inflamatória tem uma participação central na fisiopatogenia da lesão renal aguda e no processo de fibrogênese. Com as descobertas de novos marcadores celulares, de novas moléculas ativas e de novas funções para moléculas já descritas, é factível pensar que, após um estimulo agressor ao rim, esta resposta seja montada com certa especificidade, em termo de fenótipo celular e de grau de ativação, ao mesmo tempo em que o tecido almeja limitar os danos e retornar a sua homeostase inicial. Mais ainda, alterações sistêmicas na quantidade de adiposidade e no perfil da microflora intestinal poderiam modular esta resposta inflamatória, resultando em um novo desfecho funcional. Assim, nós formulamos a hipótese de que uma resposta imune diferenciada com participação de subpopulações pró-inflamatórias de células T e de macrófagos participa distintamente de danos renais agudos e crônicos, via secreção de citocinas ou de novos mediadores recém descobertos ou via interação célula-célula, e que ela sofre influência externa de outros fatores, como a adiposidade. Finalmente, nós acreditamos que a modulação desta resposta imune com diferentes estratégias potencialmente terapêuticas, farmacológicas ou não, possa influenciar o fenótipo e a função das células participantes da resposta imune, em prol de um melhor desfecho funcional para o órgão. (AU)

Publicações científicas

(53)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CORREA-COSTA, MATHEUS; BRAGA, TARCIO TEODORO; FELIZARDO, RAPHAEL JOSE FERREIRA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; REGINA PEREZ, KATIA; MIDEA CUCCOVIA, IOLANDA; IOSHIE HIYANE, MEIRE; SANTANA DA SILVA, JOAO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN. Macrophage Trafficking as Key Mediator of Adenine-Induced Kidney Injury. Mediators of Inflammation, 2014. (13/25010-9, 12/02270-2, 09/54474-8)

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PASCHOAL, VIVIAN A.; AMANO, MARIANE T.; BELCHIOR, THIAGO; MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; ANDRADE, MAYNARA L.; ORTIZ-SILVA, MILENE; CASTRO, ERIQUE; YAMASHITA, ALEX S.; ROSA NETO, JOSE CESAR; et al. mTORC1 inhibition with rapamycin exacerbates adipose tissue inflammation in obese mice and dissociates macrophage phenotype from function. Immunobiology, v. 222, n. 2, p. 261-271, FEB 2017. (15/19530-5, 12/02270-2, 11/10783-7, 10/52191-6, 09/15354-7)

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CASTOLDI, ANGELA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; AMANO, MARIANE TAMI; LEE, JENNIFER; MIYAGI, MARCELLI TERUMI; LATANCIA, MARCELA TEATIN; BRAGA, TARCIO TEODORO; DA SILVA, MARINA BURGOS; IGNACIO, ALINE; et al. Dectin-1 Activation Exacerbates Obesity and Insulin Resistance in the Absence of MyD88. CELL REPORTS, v. 19, n. 11, p. 2272-2288, JUN 13 2017. (15/18121-4, 11/15682-4, 12/02270-2)

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PEZATO, ROGERIO; DE ALMEIDA, DANILO CANDIDO; BEZERRA, THIAGO FREIRE; SILVA, FERNANDO DE SA; PEREZ-NOVO, CLAUDINA; GREGORIO, LUIS CARLOS; VOEGELS, RICHARD LOUIS; CAMARA, NIELS OLSEN; BACHERT, CLAUS. Immunoregulatory Effects of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in the Nasal Polyp Microenvironment. Mediators of Inflammation, 2014. (10/12295-7, 12/02270-2)

ANDRADE-SILVA, MAGAIVER; CENEDEZE, MARCOS ANTONIO; PERANDINI, LUIZ AUGUSTO; FERREIRA FELIZARDO, RAPHAEL JOSE; MIZUNO WATANABE, INGRID KAZUE; HENAO AGUDELO, JUAN SEBASTIAN; CASTOLDI, ANGELA; GONCALVES, GISELLE MARTINS; TAEMI ORIGASSA, CLARICE SILVIA; SEMEDO, PATRICIA; et al. TLR2 and TLR4 play opposite role in autophagy associated with cisplatin-induced acute kidney injury. Clinical Science, v. 132, n. 16, p. 1725-1739, AUG 31 2018. (07/07139-3, 08/55447-1, 12/02270-2)

BRAGA, TARCIO TEODORO; CORREA-COSTA, MATHEUS; AZEVEDO, HATYLAS; SILVA, REINALDO CORREIA; CRUZ, MARIO COSTA; SOARES ALMEIDA, MAIRA ESTANISLAU; HIYANE, MEIRE IOSHIE; MOREIRA-FILHO, CARLOS ALBERTO; SANTOS, MARINILCE FAGUNDES; PEREZ, KATIA REGINA; et al. Early infiltration of p40IL12(+)CCR7(+)CD11b(+) cells is critical for fibrosis development. IMMUNITY INFLAMMATION AND DISEASE, v. 4, n. 3, p. 300-314, SEP 2016. (12/02270-2)

PINHEIRO, NATHALIA M.; SANTANA, FERNANDA P. R.; ALMEIDA, RAFAEL RIBEIRO; GUERREIRO, MARINA; MARTINS, MILTON A.; CAPERUTO, LUCIANA C.; CAMARA, NIELS O. S.; WENSING, LISLAINE A.; PRADO, VANIA F.; TIBERIO, IOLANDA F. L. C.; et al. Acute lung injury is reduced by the alpha 7nAChR agonist PNU-282987 through changes in the macrophage profile. FASEB JOURNAL, v. 31, n. 1, p. 320-332, JAN 2017. (12/02270-2, 13/02881-4, 14/25689-4, 08/55359-5)

DE AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; CASTOLDI, ANGELA; AMANO, MARIANE T.; IGNACIO, ALINE; TERRA, FERNANDA FERNANDES; CRUZ, MARIO; FELIZARDO, RAPHAEL J. F.; BRAGA, TARCIO TEODORO; DAVANZO, GUSTAVO GASTAO; GAMBARINI, VICTOR; et al. Fecal IgA Levels and Gut Microbiota Composition Are Regulated by Invariant Natural Killer T Cells. INFLAMMATORY BOWEL DISEASES, v. 26, n. 5, p. 697-708, MAY 2020. (12/16794-3, 12/02270-2, 17/12848-5)

SAITO MIYAGI, MARIANA YASUE; LATANCIA, MARCELA TEATIN; TESTAGROSSA, LEONARDO ABREU; DE ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; PEREIRA, WELBERT OLIVEIRA; HIYANE, MEIRE IOSHIE; ENJIU, LUCAS MACERATESI; PISCIOTTANO, MARCUS; LEITE SEELAENDER, MARILIA CERQUEIRA; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; et al. Physical exercise contributes to cisplatin-induced nephrotoxicity protection with decreased CD4+T cells activation. Molecular Immunology, v. 101, p. 507-513, SEP 2018. (12/50079-0, 11/10349-5, 12/10435-1, 12/02270-2)

DE AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; CASTOLDI, ANGELA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; IGNACIO, ALINE; DA CUNHA, FLAVIA FRANCO; FERREIRA FELIZARDO, RAPHAEL JOSE; BASSI, ENIO JOSE; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; DE ALMEIDA, DANILO CANDIDO. Mesenchymal stromal cells modulate gut inflammation in experimental colitis. INFLAMMOPHARMACOLOGY, v. 26, n. 1, p. 251-260, FEB 2018. (13/25327-2, 12/02270-2, 12/16794-3)

DE OLIVEIRA, DANIEL MAY; LOBATO DE OLIVEIRA, ENEDINA MARIA; RAMIRES FERRARI, MERARI DE FATIMA; SEMEDO, PATRICIA; HIYANE, MEIRE IOSHIE; CENEDEZE, MARCOS ANTONIO; PACHECO-SILVA, ALVARO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; SCHATZMANN PERON, JEAN PIERRE. Simvastatin ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting Th1/Th17 response and cellular infiltration. INFLAMMOPHARMACOLOGY, v. 23, n. 6, p. 343-354, DEC 2015. (07/01771-0, 07/07139-3, 12/02270-2, 11/18703-2)

AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; NAFFAH-DE-SOUZA, CRISTIANE; CASTOLDI, ANGELA; CORREA-COSTA, MATHEUS; BRAGA, TARCIO T.; NAKA, ERIKA L.; AMANO, MARIANE T.; ABATE, DEBORA T. R. S.; HIYANE, MEIRE I.; CENEDEZE, MARCOS A.; et al. Administration of alpha-Galactosylceramide Improves Adenine-Induced Renal Injury. Molecular Medicine, v. 21, p. 553-562, 2015. (07/07139-3, 12/02270-2, 12/16794-3)

ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; AMANO, MARIANE T.; CORREA-COSTA, MATHEUS; CASTOLDI, ANGELA; FELIZARDO, RAPHAEL J. F.; DE ALMEIDA, DANILO C.; BASSI, ENIO J.; MORAES-VIEIRA, PEDRO M.; HIYANE, MEIRE I.; RODAS, ANDREA C. D.; et al. Gut Bacteria Products Prevent AKI Induced by Ischemia-Reperfusion. JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, v. 26, n. 8, p. 1877-1888, AUG 2015. (12/02270-2, 11/01016-2)

SAITO MIYAGI, MARIANA YASUE; SEELAENDER, MARILIA; CASTOLDI, ANGELA; DE ALMEIDA, DANILO CANDIDO; NOVA BACURAU, ALINE VILLA; ANDRADE-OLIVEIRA, VINICIUS; ENJIU, LUCAS MACERATESI; PISCIOTTANO, MARCUS; HAYASHIDA, CAROLINE YURI; HIYANE, MEIRE IOSHIE; et al. Long-Term Aerobic Exercise Protects against Cisplatin-Induced Nephrotoxicity by Modulating the Expression of IL-6 and HO-1. PLoS One, v. 9, n. 10, OCT 1 2014. (12/50079-0, 12/10435-1, 12/02270-2, 11/10349-5)

PEREIRA, RAFAEL LUIZ; FERREIRA FELIZARDO, RAPHAEL JOSE; CENEDEZE, MARCOS ANTOINO; HIYANE, MEIRE IOSHIE; BASSI, ENIO JOSE; AMANO, MARIANE TAMI; TAEMI ORIGASSA, CLARICE SYLVIA; SILVA, REINALDO CORREIA; AGUIAR, CRISTHIANE FAVERO; CARNEIRO, SYLVIA MENDES; et al. Balance between the two kinin receptors in the progression of experimental focal and segmental glomerulosclerosis in mice. Disease Models & Mechanisms, v. 7, n. 6, p. 701-710, JUN 2014. (07/07139-3, 12/02270-2, 12/05605-5)

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